藥品說(shuō)明書(shū)是藥品信息***基本、***主要的來(lái)源，其功能是向患者介紹藥品的特性，是指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確選擇用藥和患者自我藥療的主要依據(jù)，是國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)審核批準(zhǔn)的具有法律效力的文件。
近日，醫(yī)藥圈內(nèi)國(guó)家局要求某些藥品（比如，柴胡注射液、葡萄糖酸鈣注射液、骨康膠囊......）等引發(fā)媒體的高度關(guān)注與刷屏，筆者作為一名藥學(xué)工作者對(duì)其國(guó)家藥監(jiān)局要求修改藥品說(shuō)明及相關(guān)公告內(nèi)容略作剖析，扒一扒這些藥品說(shuō)明書(shū)被修改背后的深層邏輯。
▍藥品說(shuō)明修訂的數(shù)據(jù)分析
據(jù)來(lái)自國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新、舊官網(wǎng)上的【藥品說(shuō)明書(shū)修訂】專欄不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：
自2013年開(kāi)始至今，共發(fā)布了179個(gè)（含品類）藥品說(shuō)明的修訂公告：2003年-2004年2條，2005-2006年12條，2007年—2008年12條，2009年—2010年16條，2011年-2012年24條，2013年—2014年40條，2015-2016年38條，2017年——2018年5月35條，從數(shù)據(jù)上可以看出，自 2013年之后涉及修訂的藥品說(shuō)明的數(shù)量明顯、快速增加。
藥品說(shuō)明書(shū)主要包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息，要詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。
數(shù)據(jù)的背后1：藥品不良反（ADR）應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)完善——彌補(bǔ)歷史的欠賬
從修訂數(shù)據(jù)的分析與內(nèi)容上看，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)正在發(fā)力解決國(guó)家藥品評(píng)審過(guò)程中歷史性的遺留欠賬問(wèn)題，出于我國(guó)藥品注冊(cè)的發(fā)展史，原來(lái)很多地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的藥品在轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)過(guò)程中，很多藥品的質(zhì)量安全性與再評(píng)價(jià)工作都滯后或缺失，導(dǎo)致了目前上市銷售的很多藥品說(shuō)明上的【禁忌】、【不良反應(yīng)】項(xiàng)目為“尚不明確”。
比如在近期通報(bào)中的“葡萄糖酸鈣注射液”，該藥品自1964年《藥學(xué)通報(bào)》就有文獻(xiàn)報(bào)道目前公告要求修訂的內(nèi)容：“10%葡萄糖酸鈣注射液是一種過(guò)飽和溶液，容易析出結(jié)晶......”，然而，這份遲到的說(shuō)明修訂公告姍姍來(lái)遲，54年之后才發(fā)布；近日的柴胡注射液也是文獻(xiàn)記載在缺醫(yī)少藥年代“退燒消炎”的功臣，至今臨床應(yīng)用70多年，然而在ADR大數(shù)據(jù)的監(jiān)測(cè)下，如今得以修訂增加“禁止兒童使用”、“警示語(yǔ)”等內(nèi)容；總歸印證了一句話“該來(lái)的總是要來(lái)的......”。
隨著國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的建立，某些藥品的不良反應(yīng)在臨床用藥的樣本不斷擴(kuò)大，上市后的一些不良反應(yīng)也隨之被采集、監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，據(jù)國(guó)家局官網(wǎng)信息稱2017年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到的全部142.9萬(wàn)份《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》，藥品書(shū)的相關(guān)質(zhì)量安全信息等歷史的欠賬在如今大數(shù)據(jù)新時(shí)代的洗禮中日臻完善。
數(shù)據(jù)背后2：及時(shí)發(fā)布修訂藥品說(shuō)明公告——管控藥品臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)
2017年國(guó)家藥品不良反應(yīng)年度報(bào)告顯示，全年共發(fā)布16期藥品說(shuō)明書(shū)修訂公告（涉及47個(gè)/類品種）、3期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（涉及10個(gè)品種）、12期《藥物警戒快訊》（涉及50個(gè)/類品種）、2期產(chǎn)品召回和暫停銷售的公告。國(guó)家局通過(guò)日監(jiān)測(cè)、周匯總、季度分析等工作機(jī)制對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，深入挖掘藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施。
再仔細(xì)剖析、對(duì)比部分藥品書(shū)修訂公告內(nèi)容，會(huì)發(fā)現(xiàn)其有很多共同點(diǎn)：比如在柴胡注射液、葡萄糖酸鈣注射液、骨康膠囊等修訂公告中均提到“臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀xxxxxx說(shuō)明書(shū)的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險(xiǎn)分析”；“xxxx為處方藥，患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)。”但是，這兩點(diǎn)要求其隱含的信息令人遐想無(wú)限......，臨床醫(yī)師處方藥物之前***行效益/風(fēng)險(xiǎn)分析（如何評(píng)估？）；處方藥要求患者用藥前仔細(xì)閱讀說(shuō)明（患者都是藥學(xué)人員？）？這臨床醫(yī)師或患者該如何釋?xiě)?，得承?dān)多大的主體責(zé)任？？？？
數(shù)據(jù)背后3：逐步淘汰缺陷性產(chǎn)品——促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)提質(zhì)增效
在藥品上市前臨床研究過(guò)程中，受到許多客觀因素***，例如病例少、研究時(shí)間短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)等，因此，藥品在不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)上存在時(shí)滯現(xiàn)象，這也決定了藥品說(shuō)明書(shū)的修改是動(dòng)態(tài)的、不斷完善的。
隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)，藥品從缺醫(yī)少藥的時(shí)代進(jìn)入了追求創(chuàng)新、安全、有效的新時(shí)代。國(guó)家局大批量藥品書(shū)的修訂正是國(guó)家對(duì)于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要求提質(zhì)增效的具體行動(dòng)，在國(guó)家藥品系列政策鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，不斷的彌補(bǔ)歷史遺留問(wèn)題。
對(duì)于這些問(wèn)題，采用以數(shù)據(jù)說(shuō)話，以臨床用藥案例為事實(shí)的準(zhǔn)繩，采用修訂完善藥品說(shuō)明書(shū)的方法，將藥品的適應(yīng)癥或禁忌癥加以修訂禁止、***、使用條件等予以規(guī)范要求，倒逼企業(yè)質(zhì)量管理轉(zhuǎn)型升級(jí)，高度重視上市藥品后的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與再評(píng)價(jià)工作。
對(duì)上市銷售的生產(chǎn)工藝先天性缺陷、技術(shù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后的藥品采用“溫水煮青蛙”的方式將之淘汰于市場(chǎng)之外，這是目前既可避免直接注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)帶來(lái)的藥品供應(yīng)保障風(fēng)險(xiǎn)，又可以用時(shí)間的車輪將一些質(zhì)量缺陷、低劣的產(chǎn)品碾得不見(jiàn)蹤影。
▍如何應(yīng)對(duì)——真知灼見(jiàn)
國(guó)家監(jiān)管：壯士斷腕、刮骨療毒——加快淘汰落后的質(zhì)劣藥品
國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)可以根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果等信息要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說(shuō)明書(shū)。國(guó)家局應(yīng)該扎牢藥品上市5年之后藥品再注冊(cè)批件的籠子，對(duì)于申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品應(yīng)該根據(jù)臨床藥品不良反應(yīng)和使用情況，對(duì)于不符合新時(shí)代藥品注冊(cè)要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品要禁止發(fā)放再注冊(cè)批件，注銷批準(zhǔn)文號(hào)，從源頭上遏制此類藥品再次上市流通；對(duì)于上市流通的藥品，進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)警系統(tǒng)和評(píng)價(jià)模式，實(shí)現(xiàn)全國(guó)共享和分級(jí)審核。
對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)藥品的不良事件聚集性信號(hào)及時(shí)進(jìn)行識(shí)別、處置、評(píng)價(jià)，對(duì)藥品報(bào)道的不良事件采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，做到早發(fā)現(xiàn)、早應(yīng)對(duì)、早調(diào)查、早處置，進(jìn)一步保障公眾用藥安全。
生產(chǎn)企業(yè)：臨床用藥安全學(xué)術(shù)推廣——工作任重道遠(yuǎn)
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，完善藥品全生命周期的質(zhì)量管理。加大藥品的創(chuàng)新與研發(fā)，對(duì)藥品的安全性、有效性進(jìn)行深入研究、對(duì)國(guó)家有要求修訂藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容進(jìn)行臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與論證，從中尋找優(yōu)化與改良“缺陷性藥品”的研發(fā)機(jī)會(huì)。對(duì)已確認(rèn)有重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)及時(shí)按照監(jiān)管部門(mén)的要求，及時(shí)修訂說(shuō)明書(shū)并向醫(yī)療使用單位發(fā)出風(fēng)險(xiǎn)警示，要求用前嚴(yán)格檢查，防止不合格產(chǎn)品用于臨床治療。
基于前面舉例公告比對(duì)內(nèi)容中的兩個(gè)“亮點(diǎn)”，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于修訂藥品說(shuō)明書(shū)的臨床用藥安全的學(xué)術(shù)推廣工作任重而道遠(yuǎn)，但是又是必修盡責(zé)盡職的（公告有“采取有效措施做好柴胡注射液臨床使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師合理用藥”的描述）。否則，藥品在臨床使用過(guò)程中如果發(fā)生了一些不按藥品說(shuō)明和公告內(nèi)容使用的問(wèn)題，生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質(zhì)量的***責(zé)任，是必修擔(dān)責(zé)的。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)：臨床醫(yī)師/臨床藥師——藥品知識(shí)更新迭代，需要實(shí)時(shí)更新
在現(xiàn)代信息化爆炸的年代，各種醫(yī)藥信息的實(shí)時(shí)更新高度透明化，作為我們各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲取藥學(xué)知識(shí)，更應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，通過(guò)國(guó)家官網(wǎng)、行政部門(mén)轉(zhuǎn)發(fā)文件、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、各種社會(huì)***醫(yī)藥自媒體（醫(yī)院官網(wǎng)、官微信、官微博、內(nèi)部OA）等信息傳播渠道與手段，及時(shí)獲取、學(xué)習(xí)、領(lǐng)悟、執(zhí)行國(guó)家關(guān)于藥品說(shuō)明書(shū)臨床使用的安全風(fēng)險(xiǎn)提示、臨床使用禁忌，及時(shí)糾正過(guò)往的“藥品使用舊習(xí)”，把好藥品臨床采購(gòu)和使用關(guān)，避免出現(xiàn)采購(gòu)“不合格藥品”、臨床用藥的“違法、違規(guī)”等行為發(fā)生，造成不必要的臨床醫(yī)療事故與醫(yī)患矛盾。
病樹(shù)前頭萬(wàn)木春，不待揚(yáng)鞭自?shī)^蹄，制藥更需“工匠精神”，對(duì)藥品上市后的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床用藥安全監(jiān)測(cè)等細(xì)節(jié)隱患不放過(guò)，才能讓百姓用藥安全更有保證，讓中國(guó)制藥贏得世界尊重。
近年國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)狠抓臨床藥品研發(fā)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、鼓勵(lì)新藥創(chuàng)新等措施對(duì)確保藥品安全、臨床有效，這些舉措正是滿足新時(shí)代人民對(duì)美好生活、健康生活向往的迫切需求。
質(zhì)量管理部
2018.07.09
